Una enfermedad neurológica que hasta ahora no estaba identificada, es un trastorno minoritario que causa un amplio abanico de síntomas, incluyendo el retraso global en el desarrollo del cerebro, la epilepsia y defectos en la mielina y el sistema inmunitario.

Un equipo internacional liderado desde el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Hospitalet de Llobregat (Barcelona), ha identificado al gen PI4KA como causante de esa nueva enfermedad.

El estudio ha identificado mutaciones de este gen en diez familias; y pruebas bioquímicas en el laboratorio han confirmado que estas variantes serían las responsables de los síntomas.

Ya se han comenzado a buscar posibles tratamientos a través de análisis masivos de fármacos, que luego se probarán en minicerebros (organoides) generados a partir de células de los propios pacientes.

Los trastornos del neurodesarrollo son muy habituales y pueden afectar hasta uno de cada 100 niños. Los hay graves, como el autismo o la parálisis cerebral, y de más leves, hasta el punto de que algunos no generan síntomas. Lamentablemente, muchos siguen sin ser diagnosticados ya que se desconoce su base genética.

Ahora, el equipo internacional liderado desde el IDIBELL ha identificado las mutaciones causantes del nuevo trastorno que, aunque minoritario, podría estar afectando a centenares de personas en el mundo. En este caso, el gen implicado, PI4KA, es una pieza clave en el metabolismo de unos lípidos esenciales en el desarrollo del cerebro, los inositoles, y las mutaciones provocarían un grave trastorno neurológico y del sistema inmunitario para el que hasta ahora no se disponía de herramientas diagnósticas.

El estudio, liderado por la investigadora y genetista ICREA y jefa del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL Aurora Pujol, ha diagnosticado diez pacientes afectados por esta nueva enfermedad y ha encontrado el gen responsable mediante la secuenciación de su genoma. Los resultados se han publicado con el título “Biallelic PI4KA variants cause a novel neurodevelopmental syndrome with hypomyelinating leukodystrophy”, en la revista académica Brain, una de las mejor consideradas en el campo de las neurociencias. De estos casos, cuatro (dos niños y dos adultos) eran de España. Los otros, de centros internacionales de prestigio como el Broad Institute de Boston o el National Human Genome Research Institute de Bethesda, ambas instituciones en Estados Unidos, y los síntomas abarcaban desde el retraso global en el neurodesarrollo y el déficit intelectual, a menudo con crisis epilépticas, hasta una simple cojera.

Tal y como hizo este equipo para identificar el gen SHMT2 como causante de una nueva enfermedad genética del sistema nervioso y cardíaco, han utilizado estrategias de medicina genómica. Como en esa ocasión, han utilizado herramientas bioinformáticas y bases de datos globales de pacientes con la plataforma GeneMatcher, herramienta para intercambio de mutaciones y síntomas, a fin de encontrar más casos similares y poder confirmar y enriquecer el estudio.

Según la Dra. Pujol, también jefa del grupo U759 del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en España, el gen implicado “es muy importante para la formación de la mielina, una sustancia vital para la conducción de los impulsos eléctricos entre las neuronas”. Y sigue: “Una mielinización incorrecta hace que los nervios no puedan dirigir bien las señales hacia el cerebro ni a la inversa, como ocurre en la esclerosis múltiple, y que, por ejemplo, no se puedan enviar correctamente mensajes como mover una pierna”.

Además, se ha podido demostrar a través de simulaciones bioinformáticas y estudios funcionales con técnicas bioquímicas en el laboratorio que estas mutaciones estarían dañando la proteína PI4KA, reforzando así la relación causa-efecto.

“Este hallazgo permitirá identificar muchos más casos de personas con síntomas similares pero que hasta ahora permanecían sin diagnóstico y abre la puerta a encontrar un tratamiento”, afirma la Dra. Pujol, que también destaca la labor del Dr. Alfons Macaya, coautor del estudio y profesional clínico que hace un seguimiento de uno de los pacientes en el Hospital de Vall d’Hebron en Barcelona.

En este sentido, el equipo de investigadores ya ha comenzado a colaborar con el Broad Institute de Boston para identificar potenciales fármacos utilizando herramientas de análisis masivo. “El problema está en el hecho de que hasta ahora todas las alteraciones relacionadas con este gen eran por un exceso de actividad y por lo tanto todos los compuestos que hay disponibles son para reducir sus efectos mientras que ahora lo que necesitamos es potenciarlos”, explica la Dra. Pujol.

Una vez identificada una sustancia que pueda potencialmente combatir la enfermedad, se harán estudios preclínicos utilizando minicerebros creados a partir de células pluripotentes derivadas de estos pacientes, las cuales ya han sido generadas desde el programa de Medicina Regenerativa del IDIBELL en colaboración con Dr. Ángel Raya, también investigador ICREA y la Dra. Antonella Consiglio experta en minicerebros, ambos profesionales del IDIBELL. “Esto permitirá acelerar el proceso de desarrollo del fármaco, reducir los estudios con ratones y tener mucha más probabilidad de éxito en los ensayos clínicos ya que podremos reproducir muy fielmente en el laboratorio lo que está pasando en los cuerpos de estos pacientes”, concluye la Dra. Pujol.

Este proyecto ha sido financiado con fondos de la Fundación La Marató de TV3, el proyecto PERIS-URDCat de Medicina Genómica del Departamento de Salud de la Generalitat, la Fundación Hesperia, el Ministerio de Sanidad y la red de investigación en enfermedades raras CIBERER. (Fuente: IDIBELL)